Статья: «Современные возможности метаболической терапии терапии в комплексно лечении пациентов с хроническим гепатитом»
Н. В. Харченко, Г. А. Анохина,
И. А. Коруля, И. Н. Червак

olfa

  Журнал "СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ" № 4 (84), 2015, с. 41-48

 

 

 

Харченко Н. В., Анохина Г. А., Коруля И. А., Червак И. Н.

Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, Киев

Метаболическая терапия с использованием препарата «Вазонат», раствор для инъекций, способствует положительной динамике биохимических показателей функций печени, регрессу клинических проявлений заболевания у больных хроническим алкогольным гепатитом, уменьшению явлений астенического синдрома, повышению работоспособности, нормализации психоэмоционального состояния больных. Препарат хорошо переносится больными, не вызывает побочных эффектов, что позволяет рекомендовать его для включения в комплекс лечения больных хроническим токсическим (алкогольным) гепатитом.

Ключевые слова: хронический токсический гепатит, метаболическая терапия, мельдоний, «Вазонат».

Проблема заболеваний печени в настоящее время является одной из наиболее важных. Медицинское и социальное значение гепатитов обусловлено их широкой распространенностью и развитием таких тяжелых последствий, как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. Тревогу вызывает значительное увеличение среди больных гепатитом и циррозом печени лиц молодого и среднего (наиболее трудоспособного) возраста. В развитии хронического гепатита и цирроза печени важную роль играют токсические факторы, особенно алкоголь [1 — 3, 5, 15].

Высокая частота алкогольной болезни печени обусловлена тем, что печень является органом, метаболизирующим 75—98% поступившего в организм этанола. В гепатоцитах этанол под действием цитозольного фермента алкогольдегидрогеназы и микросомального фермента системы цитохрома P450 2E1 окисляется до ацетальдегида. В итоге снижается окислительный потенциал гепатоцита и развиваются оксида- тивный стресс, гипоксия, повреждение гепатоцита. За непосредственное повреждение тканей при алкогольной интоксикации более всего «ответственны» метаболический ацидоз, электролитные нарушения, а также нейротропные и сосудистые эффекты алкоголя [7, 8].

Постоянная потребность в окислении большого количества этанола приводит к индукции P450 2E1 и стимуляции оксидативного стресса с образованием большого количества реактивных форм кислорода. В условиях дефицита внутриклеточных антиоксидантных систем кислородные радикалы активируют перекисное окисление липидов (ПОЛ). Токсические продукты ПОЛ еще больше увеличивают дефицит глутатиона — образуются аномальные митохондрии. В клетке накапливается гомоцистеин, потенцирующий деградацию эндоплазматического ретикулума. Под влиянием ПОЛ происходит активация комплемента и TNF-рецептора 1 (TNF-R1), который активирует каспазы, запускающие апоптоз гепатоцитов [7, 8, 11, 13].

В ответ на повреждение гепатоцитов и образование в них антигенов иммунная система запускает воспаление и фиброгенез посредством гуморальных факторов (комплемент, интерфероны) и активности фагоцитирующих лейкоцитов — нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и специализированных макрофагов, обеспечивающих секрецию медиаторов воспаления (клетки Купфера).

При хроническом алкогольном гепатите (ХАГ) в патологический процесс вовлекается не только печень, но и ряд других органов и систем, включая миокард, мышцы, центральную и периферическую нервные системы, поджелудочную железу и другие органы пищеварения. По данным аутопсий, алкогольная кардиомиопатия развивается у всех умерших от алкогольной болезни печени и имеет аналогичные патологоанатомические признаки: кардиомегалия, отложение жира под эпикардом, дряблость и «глинистый» вид миокарда, утолщение стенки левого желудочка, расширение полостей сердца, утолщение эндокарда, атеросклероз коронарных артерий и ветвей аорты. У 70% пациентов развиваются алкогольная деменция, дегенерация мозжечка, периферическая и автономная нейропатия, энцефалопатия Корсакова-Вернике, центральный миелинолиз, фиброз мягкой мозговой оболочки, мелкоточечные кровоизлияния в подкорке, хвостатом и чечевицеобразном ядрах, гипоталамусе, а также кальцинаты в сосудистых сплетениях желудочков мозга [8, 11, 13, 15].

Таким образом, у больных с хронической алкогольной интоксикацией имеет место выраженное поражение практически всех внутренних органов. Его отличительными особенностями являются жировая дистрофия внутренних органов, прежде всего печени и сердца; фиброз и склероз в строме сердца, печени, легких и поджелудочной железы, гибель нейронов в головном мозге, гиалиноз и выраженный склероз артерий, а также системная микроангиопатия с повышением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, отражающая как интоксикацию, так и высокий уровень системного воспаления.

По мере усугубления нарушений печеночноклеточной функции у пациентов нарастают нарушения нутритивного статуса, что значительно снижает толерантность к токсическому действию алкоголя и потенцирует патологические метаболические иммуновоспалительные процессы.

Лечение больных ХАГ не должно ограничиваться использованием только «классических» гепатопротекторов. Актуальным является изучение и поиск средств, обладающих системным влиянием на метаболические, сосудистые и другие процессы, нарушения которых обусловливают развитие и прогрессирование алкогольной болезни.

Изучена и доказана терапевтическая эффективность применения препарата «Вазонат», капсулы («Олайнфарм»), у 122 пациентов (от 18 до 65 лет) с хроническим токсическим гепатитом легкой и умеренной активности; I—II стадия ХГ, при курсовом лечении в течение 30 дней в дозе 500 мг (2 капсулы) однократно утром, по сравнению с базовой терапией (Ю.М. Степанов, 2014).

Нам представляется перспективным включение лекарственного препарата «Вазонат», раствор для инъекций 100 мг/мл по 5 мл в ампулах, в комплексную терапию больных с хроническим токсическим гепатитом (алкогольный, лекарственный).

Активное вещество препарата «Вазонат» — мельдоний — структурный аналог γ-бутиробетаина — предшественника карнитина. Мельдоний, ингибируя γ-бутиробетаин-гидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и связанный с ним транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембрану клеток и, как следствие, — их окисление. Получение энергии (АТФ) в результате окисления жирных кислот является наиболее эффективным путем, но он требует много молекул кислорода, что опасно при ишемии. Мельдония дигидрат восстанавливает равновесие между снабжением кислородом и потребностью в нем клетки, устраняет нарушение транспорта АТ Ф, одновременно активируется альтернативный механизм энергоснабжения — гликолиз, происходящий без дополнительного потребления кислорода, что способствует восстановлению энергетического баланса клетки [4, 9, 10].

Мельдония дигидрат, ингибируя преобразование γ-бутиробетаина в карнитин, снижает его уровень в плазме крови. Усиливается синтез предшественника карнитина — γ-бутиробетаина, который проявляет сосудорасширяющие свойства и способствует связыванию свободных радикалов. Препарат оказывает антиишемический и цитопротекторный эффект.

Терапевтическое действие мельдония дигидрата обусловлено разнообразием его фармакологических свойств. Мельдония дигидрат применяют для повышения физической и умственной работоспособности, в составе комплексной терапии хронических сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений мозгового кровообращения. При сердечной недостаточности мельдония дигидрат усиливает сократимость миокарда, повышает толерантность к физическим нагрузкам, снижает частоту приступов стенокардии. При острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения мельдония дигидрат улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка, оказывает тонизирующее действие на ЦНС, устраняет функциональные нарушения соматической и вегетативной нервной системы, в том числе у пациентов с хроническим алкоголизмом [4, 9, 10].

Цель исследования — оценить эффективность и переносимость лекарственного препарата «Вазонат», раствор для инъекций 100 мг/мл по 5 мл в ампулах, в лечении хронического токсического гепатита (алкогольный) умеренной степени активности.

Материалы и методы

Данное клиническое исследование проведено как открытое, рандомизированное, плацебо- контролируемое в параллельных группах.

В исследовании приняли участие 40 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет, проходивших лечение в клинике кафедры гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П. Л. Шупика — городской клинической больнице № 8.

Пациенты методом рандомизации были распределены на две группы: основную — 20 больных, которым назначали препарат «Вазонат», раствор для инъекций 100 мг/мл по 5 мл в ампулах, 1 раз в сутки в течение 14 дней, и контрольную — 20 больных, которым назначали внутривенные инъекции плацебо в дозе 1 ампула 1 раз в сутки в течение 14 дней.

Больным обеих групп назначали диетотерапию, витамины группы В, по показаниям — спазмолитики, желчегонные средства, антисекреторные препараты, ферменты. Всем пациентам рекомендовали исключить из употребления алкогольные напитки.

Среди обследованных больных хроническим токсическим гепатитом преобладали мужчины — 36 (90%) (табл. 1).

Методы обследования:

        • объективное обследование (пальпация и перкуссия органов брюшной полости, измерение температуры тела, определение частоты сердечных сокращений, артериального давления, осмотр кожи и видимых слизистых, данные опроса пациента);

  • УЗИ органов брюшной полости;
  • общий анализ крови (эритроциты, гемоглобин, цветной показатель, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ);
  • анализ мочи (цвет, рН, удельный вес, белок, сахар, эпителиальные клетки, лейкоциты, эритроциты, уробилин, желчные пигменты);
  • биохимический анализ крови (общий белок, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартат- аминотрансфераза (АСТ), γ -глутамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), билирубин прямой, билирубин непрямой, креатинин, глюкоза).

Для подтверждения диагноза хронического токсического гепатита и исключения другой этиологии гепатита всем больным до начала лечения проводили исследование крови на наличие маркеров и антител вирусных гепатитов В и С (HBV-ДНК, HCV-PHK и HBsAg, анти-HBV IgG, анти-HCV IgM, HCV IgG). Результаты исследований типирования какого-либо вируса гепатита были отрицательными. Для исключения аутоиммунных поражений печени всем больным проводили определение в крови АNА, АМА. С целью исключения болезни Вильсона-Коновалова в крови и моче определяли содержание меди и концентрацию церулоплазмина.

Регистрацию жалоб пациента проводили по следующим клиническим параметрам: боль, тяжесть в области печени, правого подреберья, диспепсические явления, снижение аппетита, общая слабость, отрыжка, тошнота. Степень выраженности признака оценивали по балльной шкале: 0 баллов — нет признака, 1 — слабая степень, 2 — умеренная, 3 балла — значительная степень выраженности. Регистрацию данных обследования пациентов осуществляли по следующей схеме (табл. 2)

Эффективность лечения оценивали после 14-дневного введения препарата. Учитывали:

  • уровень лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин);
  • клинические проявления хронического токсического гепатита по данным субъективных жалоб.

Терапию считали эффективной при снижении уровня лабораторных показателей (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин) не менее чем в 2 раза и уменьшении выраженности клинических проявлений хронического токсического гепатита по данным субъективных жалоб до уровня 0 — 1 балла. При отсутствии положительной динамики лабораторных показателей к окончанию срока введения исследуемого препарата терапию считали неэффективной.

Результаты и обсуждение

При поступлении в стационар общее состояние больных оценено как удовлетворительное. При уточнении причины заболевания больные указывали на систематическое употребление алкогольных напитков. Анализ количества потребляемого алкоголя выявил повышенную толерантность к этанолу, явления психологической и физической зависимости, потерю ситуационного контроля.

У 31 пациента в анамнезе и/или при поступлении были явления кардиомиопатии (отдышка, расширение границ левого желудочка, аритмия).

По данным УЗИ печени и желчного пузыря у всех больных обеих групп до лечения был увеличен размер печени: незначительное увеличение (не более 2 см) — у 12 (60%) больных основной и 13 (65%) — контрольной группы, превышение нормы более чем на 2 см — у 8 (40%). У 19 (95%) больных основной и 18 (90%) контрольной группы выявлены ультразвуковые признаки стеатоза печени. Для всех больных было характерно равномерное эхогенное уплотнение ткани.

Ведущим клиническим синдромом заболевания был астенический (табл.3).

.При поступлении больные предъявляли жалобы на общую слабость, снижение работоспособности, нарушение сна, раздражительность, периодическую неустойчивость настроения. Немотивированная общая слабость — один из наиболее характерных симптомов при заболеваниях печени — до лечения отмечена у 70% больных основной и 80% — контрольной группы.

В результате лечения с использованием препарата «Вазонат», количество больных в основной группе, предъявляющих жалобы на общую слабость, значительно уменьшилось и составило 25%, тогда как в контрольной группе — 40%. При этом у больных хроническим токсическим гепатитом основной группы слабость после лечения была менее выражена по сравнению с больными контрольной группы, получавшими плацебо.

Жалобы на диспепсические явления были у 80% пациентов основной группы и 75% — контрольной, на метеоризм — у 90 и 75% соответственно. Развитие диспепсического синдрома у больных хроническим токсическим гепатитом, очевидно, обусловлено нарушениями холесекреторной функции печени, а также изменениями функционального состояния других органов пищеварения. В результате проведенной терапии в основной группе количество пациентов с метеоризмом уменьшилось до 10%, в контрольной — до 40%.

Аппетит — один из важных показателей общего состояния больных. Снижение аппетита у больных хроническим токсическим гепатитом является одним из проявлений интоксикации. В основной группе доля пациентов со сниженным аппетитом до лечения составляла 40%, в контрольной — 35%. После лечения отмечено повышение аппетита практически у всех пациентов: аппетит был снижен только в одном (5%) случае в основной группе, тогда как в контрольной — у 15% пациентов.

Сравнительный анализ клинических проявлений хронического токсического гепатита выявил более выраженную положительную динамику регресса симптомов заболевания у больных основной группы по сравнению с больными контрольной (рисунок).

На фоне терапии препаратом «Вазонат» количество пациентов с проявлениями чувства тяжести в правом подреберье, сниженным аппетитом уменьшилось в 3 раза, с проявлениями тошноты — в 5 раз, с метеоризмом — в 2,7 раза (см. рисунок).

Основные показатели клинического анализа крови у больных обеих групп до и после лечения находились в пределах нормы, за исключением умеренного снижения количества тромбоцитов и повышения СОЭ. Снижение количества в крови тромбоцитов часто наблюдается у больных с хроническими заболеваниями печени. Повторный анализ крови после лечения показал статистически достоверное (р<0,05) повышение количества тромбоцитов и снижение СОЭ у больных основной группы (табл. 4).

Одними из наиболее важных показателей, указывающих на нарушения функционального состояния печени, являются биохимические. Результаты функциональных проб печени до и после лечения приведены в табл. 5.

До лечения в обеих группах больных функциональные печеночные пробы были с отклонениями (см. табл.5).

Выявлено статистически достоверное повышение содержания в крови общего билирубина и его прямой фракции, активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, снижение коэффициента Де-Ритиса.

Сравнительный статистический анализ биохимических показателей функционального состояния печени у больных хроническим токсическим гепатитом основной и контрольной групп отличий не выявил (р>0,05).

Изучение функциональных печеночных проб после лечения выявило положительную динамику как в основной, так и в контрольной группе, более выраженную у больных основной группы. Так, содержание общего билирубина в крови пациентов основной группы после лечения снизилось в 1,2 раза по сравнению с показателями до лечения, в контрольной группе — в 1,1 раза (р>0,05). Снижение уровня билирубина в крови происходило за счет фракции прямого билирубина, содержание которого в крови зависит от состояния печени.

Определение в крови активности трансаминаз (АЛТ и АСТ) показало, что в крови больных основной группы активность АЛТ уменьшилась в результате лечения в большей степени — в 1,6 раза, тогда как у больных контрольной группы — в 1,2 раза (разница статистически достоверна). Это указывает на более выраженное положительное влияние терапии с применением «Вазоната» по сравнению с плацебо. Динамика уровня в крови АСТ выявила статистически достоверное его снижение после лечения: у больных основной группы — в 1,4 раза, у больных контрольной группы — в 1,26 раза.

Соотношение между содержанием в крови АСТ и АЛТ (коэффициент Де-Ритиса) после лечения существенно не изменилось в обеих группах.

В результате проведенной терапии с использованием препарата «Вазонат» у больных хроническим токсическим гепатитом после лечения отмечена тенденция к снижению активности ЩФ, однако изменения были статистически не достоверны.

Одним из наиболее специфических ферментов при хроническом токсическом гепатите, обусловленным злоупотреблением алкоголя, является ГГТП. До лечения отмечено превышение активности ГГТП относительно нормы у больных основной и контрольной группы в 8,0 и 7,6 раза соответственно. После лечения активность ГГТП у больных основной группы снизилась в 2,2 раза, у больных контрольной — в 1,5 раза.

Терапия с использованием препарата «Вазонат» у больных хроническим токсическим гепатитом была эффективной у 17 (85%) больных, неэффективной — у 3 (15%).

У 19 (90%) больных хроническим токсическим гепатитом отрицательных эффектов при применении препарата «Вазонат», раствор для инъекций 100 мг/мл по 5 мл в ампулах, не наблюдали. В одном случае отмечено легкое головокружение, которое самостоятельно прошло и не требовало отмены препарата. Оценка переносимости препарата — хорошая.

Выводы

Препарат «Вазонат», раствор для инъекций, оказывает положительное влияние на клинические проявления поражения печени, способствует регрессу клинических симптомов, расстройств пищеварения, уменьшению явлений астенического синдрома, повышению работоспособности, нормализации психоэмоционального состояния больных с хроническим токсическим (алкогольным) гепатитом.

Лечение с использованием препарата «Вазонат», раствор для инъекций, способствует положительной динамике биохимических показателей функций печени, что позволяет сделать вывод о тенденции к восстановлению функций печени на клеточном уровне.

Препарат «Вазонат», раствор для инъекций, можно считать эффективным метаболическим препаратом с гепатопротективными свойствами. Он хорошо переносится больными, не вызывает побочных эффектов, что позволяет рекомендовать его для лечения пациентов с хроническим токсическим (алкогольным) гепатитом.

Список литературы

  1.  Бакулин И. Г., Сандлер Ю. Г. Возможности применения гепатопротекторов в практике врача-терапевта // Consilium Medicum. Гастроэнтерол. — 2010. — № 8. — С. 72—76.
  2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Рук-во для врачей / Под ред. В. Т. Ивашкина. — 2-е изд. — М.: М-Вести, 2005. — 536 с.
  3. Вовк Е. И. Жировая болезнь печени в практике терапевта // РМЖ. — 2009. — № 11 (2). — С. 33—47.
  4. Дзерве В. Эффективность Милдроната в лечении ишемической болезни сердца: результаты исследования MILSS II // Здоров’я України. — 2010. — № 7. — С. 24—25.
  5.  Ивашкин В. Т, Павлов Ч. С. Фиброз печени. — М.: Гэотар- Медиа, 2011. — 168 с.
  6. Михин В. П. Кардиоцитопротекторы — новое направление клинической кардиологии // Архив внутренней медицины. — 2011. — № 1. — С. 21—28.
  7. Моисеев В. С. Проблемы диагностики и лечения алкоголь- ассоциированной патологии // Лекции для практикующих врачей. XI рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». — М., 2004. — С. 370—381.
  8. Сторожаков Г. И., Ивкова А. Н. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. — 2009. — № 2.—С.3—10.
  9. Турьева Л. В. Клинико-морфологические особенности жирового перерождения печени у больных старших возрастных групп с атеросклеротическим поражением аорты, коронарных артерий: Автореф. дис. канд. мед. наук. — СПб, 2011. — 28 с.
  10. Фадеенко Г. Д., Колесникова Е. В. Возможности комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени с использованием препарата Вазонат // Клін. медицина. — 2012. — № 2. — C. 1—7.
  11. Хомерики С. Г., Хомерики Н. М. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии // Consilium medicum. Гастроэнтерол. — 2012. — № 1. — С. 27—34.
  12. Шифф Ю. Р., Соррел М. Ф., Мэддрей У. С. Введение в гепатологию: Рук-во / Пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина, А. О. Буеверова, М. В. Маевской. — М.: Гэотар-Медиа, 2011. — 704 с.
  13. Cortez-Pinto H. Increasing burden of alcoholic liver disease in Europe. Postgraduate coure syllabus // Alcoholic liver disease. EASL the international liver congress — Barcelona. — 2012. — P. 11 — 16.
  14. Henderson N. C., Iredale J. P. Liver fibrosis: cellular mechanisms of progression and resolution // Clin. Sci. — 2007. — Vol. 112. — P. 265—280.
  15. O’Shea R. S., Dasarathy S., McCullough A. J. Alcoholic liver disease // Hepatology. — 2010. — Vol. 51. — P. 307—328  Н. В Харченко, Г. А. Анохіна, І. А. Коруля, І. М. Червак

Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, Київ

Сучасні можливості метаболічної терапії в комплексному лікуванні пацієнтів з хронічним токсичним гепатитом

Метаболічна терапія з використанням препарату «Вазонат», розчин для ін’єкцій, сприяє позитивній динаміці біохімічних показників функцій печінки, регресу клінічних виявів захворювання у хворих на хронічний алкогольний гепатит, зменшенню явищ астенічного синдрому, підвищенню працездатності, нормалізації психоемоційного стану хворих. Препарат добре переноситься хворими, не спричиняє побічних ефектів, що дає підставу рекомендувати його для включення в комплекс лікування хворих на хронічний токсичний (алкогольний) гепатит.

Ключові слова: хронічний токсичний гепатит, метаболічна терапія, мельдоній, «Вазонат».

N. V. Kharchenko, G. А. Anokhina, I. A. Korulya, I. M. Chervak

P. L. Shupyk National Medical Academy оr Postgraduate Education of Health Ministry of Ukraine, Kyiv

Modern capabilities of the metabolic therapy in the complex treatment of patients with chronic toxic hepatitis

The metabolic therapy with the use of Vasonat preparation (solution for injections) promotes the positive dynamics of biochemical indices of hepatic function, regression of clinical manifestations of the disease in patients with chronic alcoholic hepatitis, attenuation of the asthenia syndrome signs, improvement of the working capacity, and normalization of the mental and emotional state of patients. The preparation had a good tolerability, does not course side effects, thus giving the ground to recommend it for inclusion in the complex of treatment of patients with chronic toxic (alcoholic) hepatitis.

Key words: chronic toxic hepatitis, metabolic therapy, meldonium, Vasonat